腓骨肌萎缩症：一种遗传性的运动感觉性神经病，难以治疗

腓骨肌萎缩症是最常见的遗传性周围神经病之一，有时亦被称作遗传性运动感觉神经病，最早在1886年被报道，发病率约为4/10000，常于20岁以前起病，临床症状主要表现为进行性远端肌无力，肌萎缩，感觉障碍，腱反射减弱或消失，弓形足等。这种疾病现如今难以根本治愈，医学检查也只能起辅助作用，需要重视。

腓骨肌萎缩症是最常见的遗传性周围神经病之一，是一组在临床和遗传上都具有高度异质性的遗传性罕见病，又称遗传性运动感觉性神经病，具有高度的临床和基因异质性。其共同特点包括四肢远端无力萎缩，套袜样感觉减退，足部畸形及腱反射减弱或消失。

从初次报道至今，对腓骨肌萎缩症的研究可以分为两个阶段，第一阶段为1886年至1991年，被称为“前基因时代”，通过神经生理及病理技术对大量腓骨肌萎缩症患者进行描述和分型。第二阶段从1991年开始，腓骨肌萎缩症的第一个致病基因PMP22被克隆，包含该基因的一段长约1.5-Mb的片段扩增突变导致了腓骨肌萎缩症最常见的亚型腓骨肌萎缩症.

腓骨肌萎缩症的发病年龄通常在儿童或者青年时期，也有可能直到三四十岁才发病，男性患者的表型通常比女性患者更加严重。发病初期常表现为双下肢弛缓性肌无力、远端肌肉萎缩以及伴有远端感觉和本体感觉的丧失。

患者的跟腱反射、深反射通常减弱或消失，肢体远端呈套式感觉减退，可伴有肿胀、紫绀、溃疡等神经营养障碍。病程由四肢远端向近端进展并且逐渐加重，导致跨越步态，出现“鹤形腿”、“鹰爪手”等畸形。此外，有些患者还会出现骨骼发育的异常，比如高足弓、扁平足、锤状脚趾、脊柱侧突等。

腓骨肌萎缩症主要的辅助诊断方法是神经电生理的肌电检查，这项检测对腓骨肌萎缩症的分型是必不可少的。检测内容常包括正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经和腓肠神经的运动神经传导速度、复合动作电位以及感觉神经传导速度。

神经传导速度减慢，提示髓鞘脱失;复合动作电位下降，提示轴突变性。根据患者的临床表型，电生理改变和病理改变，腓骨肌萎缩症患者通常要进行腓骨肌萎缩症神经病理量表的评分，这个评分检查可以用来判断患者病情的严重程度。

轴突变性主要由三种机制导致：轴突运输功能损伤，线粒体功能障碍以及钙离子的轴浆内流增加。同时，轴突变性是一种长度依赖性病变，神经纤维越长，维持长距离轴浆运输所需线粒体及其所产生的能量越多。

因此，腓骨肌萎缩症首先影响四肢远端神经纤维，并逐步导致其所支配的肌肉发生萎缩。外周祌经系统由神经元细胞、施旺细胞和成纤维细胞组成。施旺细胞和神经元细胞能够相互交换分子信号来调节周围神经的生存和分化。在腓骨肌萎缩症患者中，这些细胞间的信号可能被扰乱。

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髓鞘是包裹在有鞘神经纤维轴突上的管状外膜，由施旺细胞质膜卷折形成，主要起到支持轴突、绝缘和帮助神经细胞更快地进行信号传导的作用。当出现显著的施旺细胞病变导致髓鞘脱失时，神经传导速度减慢。施旺细胞是由基膜环绕的，而基膜中的细胞外基质分子和他们的受体对施旺细胞的功能起到了重要的调节作用。

细胞外基质分子不但提供支持作用，还能触发细胞内的信号转导过程，例如调节施旺细胞包裹轴突这一过程的发生。细胞外基质信号通路主要包括，胶原蛋白、层黏连蛋白、整合素、糖蛋白等。由于施旺细胞起到了支持和帮助轴突生长的作用，施旺细胞脱髓鞘也可以引起轴突结构和生长的异常，这种情况下会同时导致髓鞘和轴突受损。

腓骨肌萎缩症可能与CMTX1、CMTA1、CMTB1、CMT4D、CMT4C、CMTX2、CMTB1等多种遗传基因有关，神经传导速度呈脱髓鞘改变。早发，对称性四肢远端起病，逐渐累及近端，直至需要轮椅代步。可合并膈肌、面肌受累。基因突变引起，可伴听力减退及智能发育迟滞，合并神经性耳養及脑白质受累。

X连锁显性遗传，据报道，80%男性患者儿童期起病，通常有显著地手内肌和小腿萎缩。男性尺神经运动传导速度在25-45m/s。女性的表型多变，可能与X染色体的选择性失活有关。约2/3女性患者症状较轻，缓慢进展，1/3与男性表型相似。中枢神经系统受累不常见，偶有合并轻度耳聋、异常脑干诱发电位、一过性共济失调/构音障碍。

基因检测可以为腓骨肌萎缩症患者提供明确的诊断，帮助临床医生进一步提高诊断的准确性。临床上采集的一个致病基因，拟通过全基因组外显子测序技术发现腓骨肌萎缩症的新致病基因。通过靶向测序或基因芯片排查所有己知的腓骨肌萎缩症和其他遗传性周围神经病的致病基因，排查阴性后，可开展新致病基因定位的尝试。

目前临床上的基因诊断，主要采用一代测序或琼脂糖电泳等手段，新一代测序虽然可以同时检测大量候选基因，但由于价格和技术限制，主要用于科研，仍不适合作为一个面向大众的诊断手段。依据基因型表型特点及相关基因突变分布频率，有针对性的筛查某几个基因，是当下比较切实可行的临床基因诊断思路。

首先，采集患者信息，包括基本信息、主诉、现病史、既往史、个人史、婚育史、家族史等。体格检查主要关注手部、肘部、腿部等活动情况，腱反射是否减弱或消失，是否存在四肢远端肌肉萎缩，深浅感觉是否异常，能否正常行走，行走姿势是否正常，眼球活动是否灵活，吐字是否清晰，听力是否有影响，是否存在震颤等。

对患者肝功能、血糖、血脂、生化、尿酸、血沉、常规免疫、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体系列、风湿三项、心肌酶、贫血检测、甲状腺功能测定、甲状腺超声、甲状腺摄碘率、腰椎穿刺检查、头部磁共振成像、头部扩散加权成像等进行检查。同心针电极插入双侧胫前肌、腓肠肌行肌电图检测，观察肌肉静止时及收缩时运动单位电位的平均时限、波幅等。

前尚无有效的缓解腓骨肌萎缩症病程的治疗方法，也没有特异性的治疗方法。腓骨肌萎缩症基本治疗主要是对症治疗，包括骨骼畸形和软组织畸形的康复治疗以及外科治疗。轻、中度运动对腓骨肌萎缩症患者有益，能对腓骨肌萎缩症患者的步行能力和下肢肌力进行改善。此外，遗传咨询对腓骨肌萎缩症患者及其家人十分重要。

作为一组基因异质性的遗传性周围神经病，目前至少有51个致病基因或区域突变被证实可引起腓骨肌萎缩症，这对临床基因诊断是一个巨大的挑战。不同人种间的基因分布频率可有较大差别，中国人群的数据对于在国内开展准确有效的腓骨肌萎缩症基因诊断，显得尤为必要。