当前S1PRs药物研发情况

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近日，新基向欧盟申请批准ozanimod用于复发缓解型多发性硬化症(RRMS)成人患者的治疗。自去年在美国的上市申请收到FDA RTF(refuse-to-file)之后，大家再次对这款选择性鞘氨醇-1-磷酸酯受体1和5(S1PR1和5)调节剂的上市充满期待。

Ozanimod不仅可以缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击(S1PR1作用)，还可以促进髓鞘再生(S1PR5作用)加强修复，已针对多种免疫疾病进行研究。其作为新基管线中重要的资产，由新基于2016年花72亿美元收购Receptor获得，曾被预测2021年的销售额将达到17亿多美元，可上市之路不如预期顺畅。当时FDA经过初步审查后表示其NDA申请的临床前和临床药理部分存在空白。后在2018年AAN年会上，新基公布了SUNBEAM和RADIANCE B的试验结果，显示ozanimod与IFN β-1a相比，在年复发率(ARR)上达到了研究的部分主要终点，并具有剂量依赖性，同时减少了脑体积损失，但同时也提到了一个活性代谢物。业界当时推测这可能就是FDA口中的空白。目前除已NDA的RMS，对溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)的研究也已进入临床三期阶段。

S1PRs是一类G蛋白偶联受体，是脂质信号分子1-磷酸鞘氨醇S1P(Sphingosine 1-phosphate，S1P)靶标，共有五种亚型，包括S1PR1~S1PR5(EDG1、EDG5、EDG3、EDG6、EDG8)，S1PRs亚型的分布及其介导的细胞信号和生理功能如下表所示(来源于参考文献2)。S1P与受体作用在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用。体内S1P的来源主要是神经酰胺CER脱羧后转化成的鞘氨醇SPH的降解，其中作用的酶为鞘氨醇激酶(SphK)。而S1P经S1P裂解酶和S1P磷酸酶降解以维持体内的动态平衡。

近年，Sphk-S1P-S1PR信号通路及其在炎症、肿瘤、动脉粥样硬化、自体免疫系统疾病、神经系统疾病等多种疾病中的作用越来越受到重视，目前研究进展最快的适应症为MS。全球约有250万人受该病影响，其中美国占40万。大约85%的MS患者最初被诊断为RMS，10-15%的MS患者为其他病程类型。自无选择性的芬戈莫德在2010年上市之后，这一领域已很多年无新药上市。First-in-class药物芬戈莫德(作用机理图如下，消旋体实际上为前药，起作用的是经鞘氨醇激酶催化生成的S-芬戈莫德单磷酸酯)存在心动过缓、黄斑水肿、高血压等常见的不良反应，为了减少靶点相关不良反应，降低非选择性相关的不良反应，以SP1Rs中亚型为特异性靶点的药物逐渐被研发，已有多款药物进入中晚期临床阶段。

T细胞介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变是MS的主要发病机制。S1PRs调节剂用于治疗MS的研究中，诺华靶向S1PR1和S1PR5的Siponimod是靶点与Ozanimod相同，研发速度相当的药物。该药针对继发进展型多发性硬化(SPMS，RMS后的一个病程类型，10年内约25%，20年后50%，30年后75%)成人患者的上市申请已于2018年10月获得FDA和EMA受理，且持有优先审评券，预计将于今年年底上市，将成为首个SPMS的药物，被预测销售额可超10亿美元。而爱可泰隆的Ponesimod治疗MS也处于三期阶段。此外值得一提的是百健的S1PRs药物，即曾与Ozanimod齐头并进的Amiselimod。百健在2015年才从田边三菱获得亚洲以外全球研发和市场授权，可在2016年第三季度就宣布停止Amiselimod开发而将注意力转向靶向lingo-1人源单克隆抗体Opicinumab。在MS的牌场，与刚入手的S1PR1相比，百健似乎对研究了十来年的lingo-1更有信心。此外靶向S1PR1和S1PR5的Ceralifimod也在2014年成为默克从小野制药入手三年后的弃子，当时二期临床结果显示积极，但默克表示是考虑到MS治疗市场的变化，因为大型的三期临床将导致Ceralifimod上市推迟。上述药物对S1PRs选择性情况以及结构如下图所示，可看出无S1PR2靶向的药物，这可能跟生理功能作用有关。结构上从与S1P类似的芬戈莫德开始，已有较大的变化。

其他S1PRs有关药物的研发情况具体见下表所示，其中为生物药的是Sonepcizumab，是一款S1P抗体，可抑制S1P的活性，具有抗血管生成和抗肿瘤活性。从中可看出诺华是进入S1PRs研究最早且较为成功的公司，不仅外部引进的已上市，自主研发的也进入了NDA阶段。此外，中国1类S1PRs有三个，分别是CBP-307、Oxfenmino Hydrochloride (盐酸奥芬米洛)、Ethoximod (艾托莫德)，其中苏州康乃德的S1PR1激动剂CBP-307已经进入II期阶段，用于治疗克罗恩病等。康乃德在2019年1月完成了由尚珹投资领投的5500万美元B轮融资，而CBP-307的Ib期结果显示出很好的量效相关免疫调节活性以及安全性、耐受性和药代性质，相信后续这款品种的进展应该不错。