多发性硬化新药被停，用药肝损问题如何处理？

多发性硬化症(MS)是一种以中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。MS的治疗主要包括急性期和缓解期治疗(及疾病修正治疗[DMT])，主要为药物治疗，此外还有对症治疗。

美国食品与药品管理局(FDA)已批准26款用于治疗MS的药物，正在进行临床研究的新药也有不少。而在近日，一款已在国内上市，并已纳入医保目录的药物——奥布替尼(Orelabrutinib)，其用于治疗MS的II期临床研究被FDA叫停。

来龙去脉：观察到肝损伤!

MS在临床上主要有复发缓解型MS(RRMS)、继发进展型MS(SPMS)、原发进展型MS(PPMS)3种分型，后两种可统称为进展型MS(PMS)。现有大量的DMT药物被批准用于治疗RRMS，但它们在PMS中仍然部分或完全无效。

奥布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，它集中参与免疫细胞(如B细胞)的活化和小胶质细胞的慢性活化，被认为有望成为一种控制MS进展，尤其延缓PMS进展的治疗药物。奥布替尼的II期临床研究(NCT04711148)是一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，主要目标是评价其治疗RRMS的疗效与安全性。

在此前的临床试验中，奥布替尼的安全性良好，不良反应大多是1-2级，但在近期，由于研究过程中观察到有限数目的药物致肝损伤的病例，FDA叫停了这项II期临床研究。不过患者在停用奥布替尼后，检测肝损伤的实验室数值均可逆转。

医保未受影响，研究或将继续

由于奥布替尼2021年底已纳入国家医保目录，不少患者已经使用过该药，有人担心这次的研究中止会影响到奥布替尼的使用，但其实该药上市时的适应症为复发或难治性套细胞淋巴瘤，以及复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，与MS的研究并不冲突，因此不必担心医保会受影响。

此外，奥布替尼的研发企业已向FDA提交临床试验方案的调整，未来该药的临床研究或将恢复继续。

目前该临床研究已完成大部分的受试者招募，且该药的研发企业对奥布替尼充满信心，其已向FDA提交临床试验方案的调整，并预计在今年的二季度公布中期分析结果。未来奥布替尼是否有望恢复研究，我们且拭目以待。

此外，奥布替尼的研发企业回应道，此次风波不会影响该药的医保存续。奥布替尼于2021年底纳入国家医保目录，上市是适应症为复发或难治性套细胞淋巴瘤，以及复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，与MS的研究并不冲突。

而在自身免疫性疾病的治疗领域，除MS外，目前奥布替尼治疗系统性红斑狼疮的进一步临床试验，以及奥布替尼治疗原发性血小板减少症、视神经脊髓炎谱系疾病的II期临床研究也在同时进行中。

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定期监测，预防肝损!

无独有偶，目前美国FDA已批准的治疗MS的26个治疗药物中，其中24个治疗药物的说明书中都包含了“肝毒性”“肝损伤”“自身免疫性肝炎”等肝脏不良反应的描述。

特立氟胺是MS患者DMT中的一线口服治疗药物，可有效降低RRMS和复发的SPMS患者的复发率，延迟残疾进展的发生时间。常见的不良反应包括腹泻、呕吐、头发稀疏、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高，重度肝损伤患者不应给予特立氟胺治疗。在开始治疗前，应监测MS患者的ALT和胆红素水平;开始治疗后，应每月监测ALT水平，并至少持续6个月。

β-干扰素也是MS患者DMT的一线治疗药物，可分为β-干扰素-1a和β-干扰素-1b两种重组制剂，其可有效降低临床孤立综合征(CIS)患者进入临床确诊的MS(CDMS)的比例、有效降低RRMS的复发率，并延迟残疾进展。使用β-干扰素治疗MS也可能会出现肝酶升高，或出现无症状肝功能异常，后者多为一过性，减量或停药后恢复正常，患者应定期监测肝功能。

阿伦珠单抗在我国指南中推荐用于已确诊的复发型MS患者的治疗，主要不良反应包括输液反应、感染和自身免疫性疾病(如自身免疫性肝炎)。为了监测潜在严重不良作用的早期体征，在治疗基线和末次治疗后48个月时，应进行全血细胞计数及其分类计数、血清肌酐水平、尿液分析与尿细胞计数、甲状腺功能检查和皮肤检查等实验室检查。

此外，米托蒽醌、那他珠单抗、富马酸二甲酯、芬戈莫德、奥扎莫德、西尼莫德等DMT药物在MS的治疗中也报道有肝毒性或肝酶水平升高等肝脏相关的不良反应。

MS为终身性疾病，其缓解期治疗的主要目标是控制疾病进展，总体而言，已经上市的DMT药物多数与肝脏不良反应相关，患者需要定期进行转氨酶水平监测，以预防潜在的肝功能相关副作用。

小结

尽管这次奥布替尼对RRMS的II期临床研究被叫停，但后续并非恢复无望。如前所述，许多MS治疗药物其实与肝功能障碍相关，此前也有BTK抑制剂Tolebrutinib在III期临床研究中被FDA暂停的情况，但后续其研发企业调整临床试验方案，将入组患者中存在肝功能障碍的患者排除后又重新提交方案，临床试验又得以继续。因此，奥布替尼仍有希望在自身免疫性疾病领域“发光发热”，我们姑且耐心等待吧!