您好,欢迎访问995健康医院频道 广告位招商 QQ:1744236665

您现在的位置: 首页 >> 肌萎缩 > >> 正文

肌萎缩侧索硬化症发病的新和机制

ALS是最为常见的一种成人运动神经神经元疾病,至今缺乏特异的治疗药物,研究发现运动神经元内蛋白质的异常累积可能在其选择性退行性变过程中起重要作用。自噬和蛋白酶体是胞内蛋白质降解的两条主要途径,其中自噬主要负责降解聚集状蛋白质。

课题组前期研究报道了ALS中自噬水平的异常增高,而其在疾病发生发展过程中的作用及机制尚未阐明。在乐卫东教授的指导下,博士研究生张晓洁和陈晟等利用SOD1-G93A模型小鼠,首次发现并报道了ALS中自噬通量的异常,尤其是自噬小体与溶酶体的结合过程出现障碍。

进而发现MTOR非依赖自噬激活剂海藻糖能够通过促进自噬小体与溶酶体的融合,加速聚集状蛋白质的降解,从而保护运动神经元的存活,延缓疾病的发生发展。同时,研究发现海藻糖还具有保护线粒体功能,延缓ALS骨骼肌的退化,对抗凋亡发生等多种神经保护作用。

该项研究在前期工作的基础上,国际上首次提出了ALS中自噬通量异常是ALS发病的一个新机制,并将目标集中于自噬小体与溶酶体融合过程,为ALS的治疗新靶点提供了理论依据。

进一步研究发现海藻糖对ALS中自噬通量的改善及其在模型小鼠中的神经保护作用,其可能为临床ALS的治疗潜在药物。此外,研究结果对以胞内蛋白聚集为特征的其他神经退行性疾病如帕金森症、阿尔茨海默症的研究提供了积极的借鉴意义。

此课题得到了国家自然科学基金,科技部973项目及教育部博士点基金的资助。


 

病因

肌萎缩侧索硬化症通常以手肌无力、萎缩为首 发症状,一般从一侧开始以后再波及对侧,随病程发展出现上、下运动神经元混合损害症状,称肌萎缩侧索硬化症。一般上肢的下运动神经元损害较重,但肌张力可增高,腱反射可活跃,并有 病理反射 ,当下运动神经元严重受损时,上肢的上运动神经元损害症状可被掩盖。

迄今还不知道确切的肌萎缩侧索硬化症致病原因。目前归纳可能有关的因素有以下各种可能:

1.遗传因素:

此类病人占全部运动神经元疾病患者大约5~10%,但无法解释散发性病人的原因。

2.毒性物质:

比如铅(Pb)、锰( Mn) 等重金属中毒;过多激活性胺基酸(excitotoxic amino acids)及自由基(free radicals)的刺激造成运动神经元的死亡。

3.自体免疫:

由不明的因子激活的人体的免疫反应去对抗运动神经元,造成运动神经元的死亡。

4.病毒的侵犯

有人提出运动神经元的伤害有可能类似小儿麻痹病毒侵犯运动神经元的结果。

5.神经营养或生长激素的缺乏

目前在体外贾验结果发现运动元的存活必须依赖某些激素比如BDNF,FGF,CNTF,IGF-2及NT3-5等等。

发病机制

确切的发病机制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在 铜锌超氧歧化酶 基因突变学说、 兴奋性氨基酸毒性 学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。

1、 铜锌超氧歧化酶基因突变学说: 研究表明,20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn过氧化物歧化酶) 基因突变 。该基因位于人类染色体21q22.1,其突变可致SODl活性丧失,使超氧化的解毒作用减弱致自由基过量积聚细胞损伤。一些散发性的ALS可能也存在2lq22位点的突变。

2、 兴奋性氨基酸毒性学说: 兴奋性氨基酸包括谷氨酸天冬氨酸及其衍生物红藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鹅膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与LIS的发病,谷氨酸与NMDA受体结合可致钙内流激活一系列蛋白酶和蛋白激酶,使蛋白质的分解和自由基的生成增加, 脂质过氧化 过程加强,神经元自行溶解此外过量钙还可激活 核内切酶 ,使 DNA裂解 及 核崩解 。

ALS的病变主要局限在 运动神经系统 可能与 谷氨酸 的摄取系统有关。这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜能迅速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞内终止其作用。研究发现ALS的皮质运动细胞、 脊髓胶质细胞 和 脊髓灰质细胞 的谷氨酸摄取系统减少动物实验研究也显示小鼠鞘内注射KA及NMDA可致脊髓神经元变性。

3、 自身免疫学说: ALS患者 脑脊液 和血清中抗神经元抗体的增加提示其发病可能与自身免疫有关。如存在于ALS患者血清中的L型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合,改变其电生理特性,造成神经元损伤。

4、 病理改变: 显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少,伴胶质细胞增生,残存的前角细胞萎缩大脑皮质的分层结构完整,锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象而运动皮质神经元细胞完好,表明最初的改变产生于神经轴突的远端逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的ALS患者死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变,表明前角细胞功能受累严重掩盖了上运动神经元损害的体征。还有一些临床表现,典型的ALS其病理改变类似于多系统变性,即有广泛的脊髓结构损害脊髓前角锥体束脊髓小脑后束脊髓后索的 神经根间区 、 Clarke核 以及 下丘脑 、 小脑齿状核 和 红核 均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生(Terao,1991)。

采用免疫组织化学 染色 方法可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体(Arima,1998Kinoshitaetal,1997张巍,2001)这些包涵体包括以下几种类型:

(1)、线团样包涵体电镜下包涵体为条索或管状,通常带有中央亮区为嗜酸或两染性被一淡染晕区包绕,在HE染色中不易见到。

(2)、透明包涵体为一种颗粒细丝包涵体。细丝直径为15~20nm颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。

(3)、路易体样包涵体为一圆形包涵体,由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成中心为无定形物质或颗粒样电子致密物,这些物质包埋于18nm细丝中排列紧密或松散外周有浓染的环类似路易体。

(4)、Bunina小体是ALS较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞也可以出现在部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回嗅皮质、杏仁核、Onuf核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中(Arima,1998Kinoshitaetal1997)。

以上就我们对“”的全部介绍了,如果您还有什么不懂的地方请您点击我站的其他文章或咨询在线医师,希望您家庭和睦幸福!

  • 中医局热复瘫疗法温经散寒 活血通络 神经再生
  • 中医局热复瘫疗法是将天然草本超微粉化配伍,经过高温加热后,作用于人体皮肤通过有效成分渗透和温热学理...[详细]
  • 神经干刺灸复瘫疗法 瘫…缩短疗程 提高疗效
  • 神经干刺灸复瘫疗法是治疗外伤性截瘫好帮手,神经干刺灸复瘫疗法效显著,明显优于单纯督脉针法、神经...[详细]
  • 截瘫中医综合疗法 解…标本兼治 辨证论治
  • 截瘫中医综合疗法是以中医理论为基础,结合针灸按摩兼顾合并症为一体的一种综合疗法。截瘫是因脊椎...[详细]
  • 电磁效应复瘫疗法诱发神经电位 活血化淤
  • 电磁效应复瘫疗法是一种利用低频磁效应和远红外线热辐射,对人体休眠神经不断刺激,使其产生神经冲...[详细]
网站首页 医院介绍 医师团队 特色技术 康复病例 健康咨询 联系我们