科学家揭秘脊髓损伤后髓样细胞和胶质细胞的变化

创伤性损伤和神经退行性变在病理触发因素、血脑屏障完整性、疾病病灶扩散和时间框架方面有所不同。此外，浸润性巨噬细胞在损伤的脊髓中丰富，但在AD脑中并不丰富，且时间点也相当不同。其中的具体机制目前并不清楚。

基于此，来自美国纽约西奈山伊坎医学院神经外科的Roland H Friedel教授带领团队，将相关研究成果以“Diversified transcriptional responses of myeloid and glial cells in spinal cord injury shaped by HDAC3 activity”为题，于2021年2月26日在线发表在《Science Advances》杂志上。

研究人员对DAM进行研究，分别在1、3、4和8个月时，对从整个AD脑中通过FACS分离的免疫细胞进行了scRNA-seq研究，揭示了斑块相关小胶质细胞的逐渐增加，与大得多的稳态小胶质细胞群体相比，这是一个小群体;相比之下，该研究团队的完整RNA-序列研究是在3、7和14 dpi下进行的，提供了IAM基因程序在几天内的明确时间轨迹。scRNA-seq的结果进一步揭示了它们在髓系亚簇中的异质性表达模式，例如，MG2和Mac1是主要的髓系亚簇，富含IAM和DAM特征基因。因此，该研究团队的数据强调了对神经炎症更微妙的观点，而不是赞成和反对炎症表型的概念二分法。此外，大量外显子在IAM中显示出差异剪接，并且聚类2中的基因富集在剪接体上。需要进一步研究RNA结合调节蛋白的功能和参与，以及比较DAM和IAM之间的替代外显子使用。

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研究人员进一步研究发现小胶质细胞的四种转录亚型:免疫聚焦MG1、反应性MG2、即时反应MG3和增殖性MG4。与稳态小胶质细胞群体一致的假设相反，所有四种小胶质细胞亚型都已经存在于未损伤的脊髓中，表明基线时存在多种细胞状态。尽管自稳态标记基因在脊髓损伤后整体下调(表明从自稳态检查点释放)，但活化的小胶质细胞群体并不一致，MG2经历了脊髓损伤后最大的扩增，但自稳态MG1也扩增了。

目前的研究还提高了该研究团队对脊髓损伤中HDAC3抑制作用的理解:(1)小胶质细胞和巨噬细胞对HDAC3i的反应不同，但两个群体中共同的HDAC3依赖性基因调节趋化性、趋化因子活性、RANKL和p38 MAPK信号，从而呼应了该研究团队早期发现的HDAC3i的免疫抑制功能。(2)小胶质细胞中Hdac3的表达不一致，但主要在增殖性MG4中。假时推断的单细胞轨迹研究显示，HDAC3i导致向MG4转变，作为小胶质细胞转化的起点，与富含MG4并与增殖相关的HDAC3依赖基因一致。因此，该研究团队确定了一个小胶质细胞亚群，它高度增殖，并受到HADC3活性的严重影响。(3) scRNA-seq揭示了Hdac3在成人脊髓的几种细胞类型中广泛表达。该研究团队的结果显示HDAC3i对髓样细胞和其他神经胶质细胞的转录状态有广泛的影响。

总之，该研究团队在小胶质细胞中发现了广泛的激活状态，包括稳态和脊髓损伤后。活化的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞逐渐获得了整体的修复性，但高度多样化的转录谱，每个转录谱包括四种不同的转录亚型，具有特定的任务。染色质调节剂HDAC3影响免疫细胞和胶质细胞的损伤反应和功能多样性，其可用于增强神经修复。